Genetski poremećaji koji dovode do neplodnosti kod ljudi

Većina poznate mutacije dovode do nedostatka ili kašnjenje u pubertetu, a time i neplodnosti. No, liječnik o neplodnosti liječi ljude koji imaju seksualni razvoj je normalno. Screening za većinu mutacija koje dovode do neplodnosti, praktični razum sad nije važno. Međutim, u nekim slučajevima Posebno treba spomenuti, kao što se često susreću u svakodnevnoj praksi.

Bilateralna aplazija od vas deferens

Bilateralni aplazija od vas deferens prisutna u 1-2% neplodnih muškaraca. Prema većina podataka u 75% slučajeva nalaze naznačen time, da mutacija gena CF rezultiraju cistične fibroze. Glavni rizik u takvim slučajevima - mogućnost rađanja djeteta s cističnom fibrozom. Treba ispitati na prisutnost mutacije oba partnera, a zatim držite odgovarajuće savjetovanje. Ako su oba partnera nositelji cistične fibroze, rizik dijete ne dostigne 25% (ovisno o vrsti mutacije). Čak i ako je čovjek pronašao samo jednu mutaciju koja vodi do cističnom fibrozom, a nositelj žena nije, bolje je igrati na sigurno i poslati par da se konzultirati genetičara. Približno 20% bilateralnog aplazije vas deferensa popraćeno razvojem oštećenja bubrega i u jednom ispitivanju, ti pacijenti nisu pokazali mutacija rezultira cistične fibroze (iako je broj analiziranog mutacije bio je malen).

Treba naglasiti da je svrha screeninga je otkriti cističnu fibrozu nego aplazija. Kombinacije mutacija koje uzrokuju aplazija sjemenovod, raznolik i složen, čineći ga teško savjetovanje u ovoj bolesti. Prve studije o genetici bilateralne aplazije od sjemenovod, nije postojala samo jedna osoba homozigota za AF508 mutacije, najčešće od mutacija u genu za CF, što je klasični oblik cistične fibroze javlja se u 60-70% slučajeva. Približno 20% pacijenata su samo dvije mutacije u CF gena svojstvo cistične fibroze, - u mnogim slučajevima missensmutatsii (kombinacija dva alela, što uzrokuje blago cističnu fibrozu, ili jedan alel uzrokuje blagi oblik bolesti, a jedan - teški). Također otkrili polimorfizma u intron 8, naznačen time, da je broj različitih alela na timina je 5, 7 ili 9. U prisutnosti alela 5t vrijeme transkripcije preskače ekson 9, i mRNA i proteina u budućnosti i skraćeno. Najčešći genotip bilateralne aplazije vas deferensa (oko 30%) - kombinacije alela nose mutaciju uzrokuje cističnu fibrozu i 5T alel.

Mutacija R117H uključena u inspekciju težine jer je njegova kombinacija s drugim težim mutacija u genu za CF može uzrokovati cistične fibroze. Kada R117H otkrivanje mutacija ponašanja izveden test za prisutnost polimorfizama 5t / 7T / 9T. Nakon otkrivanja alela 5t treba utvrditi da li je na jednom kromosomu R117H (m, E. cis) ili različiti (trans). 5T alela u „položaju u odnosu na R117N uzrokuje cističnu fibrozu, a ako je žena također nositelj jedne od alela koji uzrokuju bolesti, rizik od cistične fibroze kod djeteta je 25%. Složenost genetike cističnom fibrozom je očito ako pogledate raznolikost fenotipova u homozigotne za alel 5t. Prisutnost 5T alela smanjuje stabilnost mRNA, a poznato je da pacijenti s nemodificiranim razini mRNA od 1-3% od normalne, cistična fibroza razvija u klasičnom obliku. Kada je razina netaknute mRNA je više od 8-12% od normale, bolest ne očituje, a na srednjim razinama različitih varijanti moguće su, u rasponu od ikakvih simptoma bolesti do bilateralnog aplazije od vas deferens i blagim cistične fibroze. Također treba napomenuti da aplazija od vas deferens u blagim slučajevima postoji i jednostrano. U općoj populaciji alela 5T događa s frekvencijom od oko 5%, s jednostranim aplazije vas deferensa - na 25%, a pri bilateralnom aplazije - s frekvencijom od 40%.

American College of Medical Genetics i American College of opstetričara i ginekologa preporučiti otkriti samo 25 mutacije prevalenciju u populaciji SAD koja nije manja od 0,1%, a analiza polimorfizma 5T / 7T / 9T provodi samo kao derivat testa. U praksi, međutim, mnogi laboratoriji mogu smanjiti troškove omogućujući analizu glavnom programu, koji se, kao što je prikazano gore, može dovesti do ogromnih teškoća u interpretaciji rezultata. To treba imati na umu da se u svrhu probira - identifikaciju cistične fibroze.

Geni koji reguliraju spermatogenezu

Geni vjerojatno odgovorni za spermatogenezu, Y-mapirani na xpomosome u AZF regije locirana na položaju Yq11 (U SR gena koji se nalazi na kratkom kraku Y kromosoma). U smjeru od centromere do distalnog dijela ruke postavljene porcijama uzastopno AZFa, AZFb i AZFc. AZFa na parceli su gen i USP9Y DBY i na mjestu AZFb - gen kompleks RBMY, a područje / 4Z / c - DAZ gen.

Neki od gena koji sudjeluju u regulaciji spermatogeneze, genom je zastupljen u više primjeraka. Očigledno, u genomu ima 4-6 primjeraka DAZ gena i 20-50 gene ili pseudogena RBMY obitelji. DBY USP9Y i predstavljeni u genomu jednom primjerku. Zbog velikog broja ponovljenih sekvenci i razlike u studiju dizajna analize Y-kromosomskim regijama kontrolu spermatogenezu, ispunjen s teškoćama. Na primjer, otkrivanje delecija u AZF uglavnom provodi analizom DNA marker mjesta, kratke DNA nizove poznatih kromosomske lokalizacije. Što više analiziraju, to je veća vjerojatnost da otkrije obrisano. Općenito, brisanja u AZF području šalice nalaze u neplodnih muškaraca, ali postoje slučajevi otkrivanja i zdrava.

Dokaz da AZF regija sadrži gene koji reguliraju spermatogeneze služio USP9Y intragenski brisanje u genu, koji se također zove DFFRY (kao odgovarajući homologni gen drozofile FAF). U neplodnih muškaraca pronađena je brisanje četiri parova baza, što nije bilo njegovo zdravo brat. Ova zapažanja, zajedno s analizom in vitro podataka sugerira da je mutacija u USP9Y gena krši spermatogenezu. Ponovljeni analiza ranije objavljenih podataka, istraživači su otkrili još jednu brisanje u jednom gen USP9Y krši spermatogeneze.

Pregled istraživanja podaci blizini 5000 neplodnih muškaraca za mutacija u Y-kromosomu pokazalo je da oko 8,2% vremena (u usporedbi s 0,4% u zdrav) su izostavljanja u jednom ili više područja područje AZF. U nekim studijama, likovi u rasponu od 1 do 35%. Prema gornjoj istraživanju, najčešći mjesto delecije u AZFc (60%), zatim - u AZFb (16%) i AZFa (5%). Drugi slučajevi - kombinacija brisanja u više mjesta (često uključujući i brisanja u AZFc). Većina mutacije nađene su kod muškaraca s azoospermije (84%) ili teške Oligozoospermija (14%) definirani kao spermija manje od 5 milijuna / ml. Tumačenje brisanja podataka u AZF je vrlo teško, jer:

1. obje su neplodni i zdravi ljudi;
2. Prisutnost DAZ skupine i RBMY sadrži višestruke kopije gena, komplicira analizu;
3. Različite studije su ispitali različite parametre spermija;
4. set kromosoma Y kontigovyh kartice zbog prisutnosti ponavljajućih sekvenci nije završena;
5. To nije bilo dovoljno podataka u zdravih muškaraca.

U dvostruko slijepom istraživanju, u 138 muškaraca iz parove koji traže liječnika za IVF, 100 zdravih muškaraca i 107 mlade danske vojnike su identificirani razine spolnih hormona, parametara sperme i održava analize AZF regije. Za proučavanje je korišten AZF područje 21 DNK mjesto-obilježavanje u normalnih parametara spermija i u svim slučajevima u kojima spermija prekoračen 1 milijuna / ml, pronađeno delecija. U 17% slučajeva idiopatske azoospermijom ili kriptozoospermii i 7% s drugim vrstama azoospermije i kriptozoospermii identificirati brisanja dio AZFc. Zanimljivo, nitko od sudionika studije otkrili su delecije u područjima AZFa i AZFb. To sugerira da su geni koji se nalazi u području AZFc, najvažniji za spermatogenezu. Kasnije, veći Istraživanje je provedeno koji je dao slične rezultate.

Pri utvrđivanju brisanja u Y-kromosomu treba o tome razgovarati s oba potencijalnim roditeljima. Glavni rizik za potomstvo je da djeca mogu naslijediti ovo brisanje od oca i neplodni - takvi slučajevi su opisani. Učinkovitost IVF, a stopa trudnoća tih brisanja, čini se da nema učinka.

Fragile X kromosom u žena s prijevremene insuficijencije jajnika

U sporadičnim slučajevima, prerano jajnika neuspjeh u oko 2-3% žena pokazuju prisutnost premutation u FMR1 gen odgovoran za pojavu hromosomy- Fragile X sindrom u žena s prijevremene insuficijencije jajnika nasljedne učestalosti ove premutation doseže 12-15%. Lomljiva poglavlje u Xq28 lokusa može biti identificiran karyotyping stanice uzgojene u uvjetima nedostatka folata, ali to se obično provodi analize DNK. Sindrom ili Fragile-X odnosi se na bolesti koje su uzrokovane veći broj ponavljanja trinukleotida: normalna FMR1 gen sadrži manje od 50 ponavljanja sekvenci TSTSG nosače premutation broj 50-200, a ljudi sa sindromom ili Fragile-X - (200 puna mutacija). sindroma fragilnog X kromosoma karakteriziran X-vezani dominantnog nasljeđivanja s nepotpunim pojavnosti.

Prepoznati nositelji premutation važne jer mogu biti i drugih članova obitelji: oni mogu biti rođeni sinovi s krhke X kromosomu, koji se manifestira mentalnu retardaciju, karakterističnih crta lica i makroorhizmom.

Sekundarni hipogonadizam i Kallman sindrom kod muškaraca

Za muškarce s sindromom karakterizirana Kalman anosmija i sekundarne gipogonadizm- moguće deformacije lica u osi, unilateralne renalnom agenezom i neuroloških poremećaja, - synkineses okulomotorni i cerebelarni poremećaji. Kallman sindrom je karakteriziran X-vezani recesivnim načinom nasljeđivanja, a uzrokovana mutacijom gena ukazuju da KALI- Kalman sindrom uzrokuje 10-15% slučajeva izoliranom deficijencijom gonadotropina kod muškaraca sa anosmija. Novootkriveni autosomno dominantni oblik Kalman-ov sindrom, koji uzrokuje mutacije u genu FGFR1. Kada izolirani nedostatak gonadotropina bez anosmija često nalaze mutacije gena GnRHR (gonadotropin-oslobađajućeg hormona gen receptor). Međutim, oni čine samo 5-10% svih slučajeva.

Video: Nasljedna dijagnoza ljudska bolest i prevencija. umjetna oplodnja