Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. gena proizvodi INK4a - p16INK4a i pARF - regulira p53 i aktivnostpRb

P53 odmah nakon frekvencija se mijenja u različitim novoobrazovaniyahcheloveka INK4a gena nalazi se u kratkom kraku hromosomy9 (segment 9p21). Njegova iznimna značajka odnovremennoekodirovanie dva nonhomologous nuklearne proteini - p16INK4a i pARF (proizvodi alternativnih okvira čitanja), svaki od kotoryhvypolnyaet supresorski funkcije (Slika 5.).

Sl. 5. INK4a gen kodira dva nehomologne funkciju proteina vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a veže ciklin ovisne kinaze cdk4, cdk6 and prepyatstvuetobrazovaniyu funkcionalno aktivni komplekse sa ciklinima D, koja fosforilira pRb, iniciranje ulazak u S fazu kletochnogotsikla. pARF ima sposobnost da stabiliziraju i aktivirovatbelok p53, narušavanja svoju interakciju s MDM2 proteina (vidi, razdel3.3). Osim toga, on je identificiran i p53 neovisno funkcije. Dakle, to također može izravno komunicirati s osnovnim mishenyupRb - E2F proteina i blokira njegovu aktivnost. Nadalje, stabilnost onponizhaet transkripcijskog faktora HIF-1 (vidi Sl. 3.3.2i 3.5.3), povezujući ga-podjedinicu.

Aktivnosti i pARF p16INK4a porast ekspresije niza virusa (E1A) i stanične (ras, raf, myc et al.) Onkogena. Takva effektobuslovlen prisutnost INK4a gen koji reagira na dlyatranskriptsionnogo faktor E2F, aktivirati mnoge onkogenami.Takim način, normalan rad INK4aeffektivno produkt gena sprečava daljnje razmnožavanje stanica u aktivaciji kotoryhproizoshla bilo predstavnike velikog gruppyonkogenov. Osim toga, izraz p16INK4a antitijelom povećava s obrazovaniimezhkletochnyh kontakata koji pruža kontakt tormozhenierazmnozheniya stanica.

Transgenski miševi homozigotna knockout ekspresije gena INK4a vyzyvayuschimpoteryu obje svoje proteinskih produkata uočeno vysokayachastota pojave u dobi od različitih neoplazme, limfomi i poželjno fibrosarkomi (kao miševa inaktivirovannymr53). Zanimljivo je da je gotovo ista slika nablyudaetsyai miševi preraspodjelu INK4a gena, što je rezultiralo gubitkom ekspressiitolko pARF proteina. Nasuprot tome, miševi izgubili ekspressiyup16INK4a ali zadržao izraz pARF, značajan povysheniyachastoty tumora (označen samo rijetki vozniknoveniemelanom nije promatrana u roditeljskim vrstama miševa). In vitro mišji fibroblasti ne kulturahin ekspessiruyuschie genaINK4a oba proizvoda, kao i fibroblaste, u kojoj je samo inaktivirano pARF, lako se pretvaraju onkogena obiteljske RAS. Na isti vremyadlya Ras-inducirane transformacije stanica, a ne ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, zahtijeva dodatna radnja kooperiruyuschihonkogenov kao što myc ili E1, baš kao što je to slučaj nablyudaetsyav normalne stanice.

Ljudi žerminal mutacije u jednom od dva alela gena INK4aassotsiirovany s nasljednom sklonosti razvitiyumelanom kože (displastični nevus sindrom). Neki od etihmutatsy deaktivira samo p16INK4a antitijelom, bez ometanja funkcije pARF.V stoga pretpostavlja da nevusovsvyazan displastični sindrom disfunkcije je p16INK4a. Stanice su sporadični nasledstvennyhi melanomi otkrivena promjena oba alleleygena INK4a, tj aktivni gen ponaša kao klasični opuholevyysupressor. Najčešće, drugi (somatske) mutacije predstavlyaetsoboy brisanje INK4a gena dovode do inaktivacije p16INK4a antitijelom kao i pARF. Mutacije, delecije i metilacija INK4a gena vyzyvayuschiepoteryu ekspresiju jedne ili obje svoje proteinskih proizvoda, ne samo u chastonablyudayutsya nasljedne i povremenim melanoma, ali u velikoj skupini ostalih nasljednih tumora: rak gušterače, jednjaka, žučnog trakta, mokraćnog mjehura, te T B-stanica, akutnu leukemiju limfoblasta, mezoteliom, anaplasticheskihastrotsitomah, glioblastoma i drugi.

3.5. Tumor supresor PTEN regulira stanični ciklus i apoptozu moduliranjem signalnog puta PI3K-PKB / Akt

Na tumor-supresor, često udari u različitim humanim tumorima, a odnosi PTEN gen. Njegova žerminal mutacije uzrokuju cowden bolesti, koji se sastoji u genetska predispozicija za razvoj hamartoma, najčešće u mozgu, dojke i štitnjače žlijezda. Inaktivacija gena PTEN opisuje također znatan dio različitih ne-nasljednih tumora - gliom, meningiome, melanoma, karcinoma bubrega, maternice, dojke i prostate. Tako za vrijeme početne faze bolesti detektira se, u pravilu, brisanja samo jednog od alela gena PTEN, dok je u tumora koji su u kasnijim fazama razvoja, često inaktiviran oba alela. Transgenskih miševa s knockout jednog alela gena PTEN gena označena razvoj u mlađoj dobi različitih neoplazme: crijeva adenokarcinom, leukemiju, limfosarkom i tumore germinativnih genski produkt dr.Belkovy PTEN se sastoji od 403 aminokiselina i ima visoki stupanj homologije s dvojno specifičnih fosfataza (defosforiliranom i tirozin i serin / treonin aminokiselinskih ostataka). Njegova osobina je sposobnost da se defosforiliraju ne samo proteine, ali i lipide, osobito fosfatidil-inozitol (3,4,5) trifosfat (PIP-3) - važna ciljna fosfatidil inozitid 3`-kinaza (PI3K), koji su uključeni u regulaciju stanica ciklus i apoptozu. Upravo je ta aktivnost proteina PTEN odgovoran je, navodno, zbog svoje supresorski funkciji. Ovo je vidljivo osobito na činjenicu da se većina mutacije se nalaze u stanicama tumora koje se preslikava u fosfataze domenu i otkazivanje defosforiliranje PIP-3, čime se inhibicijom signalnog puta PI3K-PKB / Akt. Od onkogena PKB / Akt inhibira mitohondrijsku put indukcije apoptoze nekoliko mehanizama (inhibira Loše, aktivira BCL2, itd), gubitak PTEN funkcije čini stanice manje osjetljivi na mnoge apoptotičnih podražaje. U stanicama s inaktiviranim PTEN opaženo stimulaciju proliferacije stanica (povećana ekspresija Akt / PKB povećava razinu ciklin D). Obnova PTEN funkcije u tumorskim stanicama rezultira, ovisno o kontekstu stanice ili apoptoze (karcinom prostate) i staničnog ciklusa u G1 (glioblastom, karcinom bubrežnih stanica). Treba napomenuti da se stanice gltoblastomy i rak bubrega tako su senzibilizirani na djelovanje dodatnih apoptogenic stimulov.PTEN uključeni, očito, te u regulaciji stanične adhezije i migracije. Njegov N-terminalna domena homologna Tenzin - proteini u interakciji fokusa kontakata s aktinskog citoskeleta. Defosforiliruya tirozin kinaze FAK ostaci fokalni kontakti PTEN mogu inhibirati formiranje žarišnih kontakata i širenje stanice, kao i njihovo kretanje.