Sindrom višestrukog neoplazije, tipa II (2), Maine: uzroci, simptomi, liječenje, simptoma

Ovaj sindrom se dijeli na dva podtipa: MEN 2A (Sipple sindrom) i MEN 2B. Oba su sindroma MTC i feokromocitoma, ali ljudi 2A - također hiperparatiroidizma, dok MEN 2B karakterizira brojnim dodatnim somatskih manifestacija, ali hiperparatiroidizma. Pojavnosti MAN 2 premašuje 80%.

U oba sindroma MEN 2 MTC javlja češće i ranije nego drugih znakova. Vjerojatnost njegov razvoj tijekom života pacijenta je 80-100%. Prekancerozne promjene nastaju hiperplazije parafolikularnih štitnjače stanica koje proizvode kalcitonin. Naznačen multicentričnu rast tumora, a obično je lokaliziran u gornjoj trećini režnjeva štitnjače (i gdje postoji mnogo normalne stanice C).

Gotovo četvrtina svih MTC ima nasljedne prirode. Približno 45% tih slučajeva javljaju u MEN PA, 50% - izolirani MTC obitelji i 5% - MAN PB. U bolesnika s MEN 2B MTČ obično se javlja rano (često prije dobi od 5) i napreduje brže nego u drugim slučajevima.

Biokemijske pojave (i dijagnoza) uglavnom ovisi o proizvodnji kalcitonin hiperplastičnih C-stanice koje reagiraju na infuzije pentagastrina ili kalcijev naglog otpuštanja ovog hormona. Maligni priroda tumora potvrđuje imunohistokemijsko bojenje slabo diferencirani kalcitoninom tkiva. Posebnost ovih tumora su izvanstanični amiloida. Ovaj materijal je bojani s antitijelima za kalcitonin, što ukazuje na prisustvo tamo agregati hormon izdana od strane tumorskih stanica. MTC postupno se širi po cijelom tijelu, prodire u regionalne limfne čvorove i metastazira u jetru, pluća i kosti.

Približno 50% pacijenata s MEN 2 razvijaju feokromocitoma. obično se nalaze u nadbubrežne žlijezde, često bilateralnim, ali rijetko - maligni. Se očituju tipične kliničkih simptoma i znakova (arterijska hipertenzija, glavobolja, lupanja srca, znojenja, a) dijagnosticira povećane razine kateholamina i njihovih metabolita u plazmi i urinu. Skupno formacija nadbubrežne žlijezde se detektirati tehnikama zračenja. Kao iu slučaju MTČ, razvoj feokromocitoma s muškarcima 2 prethodi hiperplazije srži nadbubrežne žlijezde. Međutim, za razliku od hiperplazije stanica C štitnjače, preneoplastic fazi nadbubrežna bolest je teško dijagnosticirati pomoću biokemijskih studija.

Hiperparatiroidizam s MEN 2 (kao u MEN I) zbog hiperplazije paratireoidne žlijezde. Javlja se u oko 25% bolesnika s MEN 2A i još manje - s MEN 2B. Po svojoj toka, to je slično sa sporadičnim hiperparatireoidizam (tj manje agresivno nego u muškaraca I) i uspješno liječi kirurškim putem.

MAN 2 karakteriziran i druge značajke fenotipskih, posebno kože papularni amiloidozom (pruritička erythematous osip i konfluentnom), koji se često prethodi razvoju MTC. Amiloida u tim papula formirana od keratina, umjesto kalcitonina. Patogeneza tih lezija nije poznat, ali su češći u određenim mutacijama gena MEN2 [posebno vodeći na zamjenu cisteina (Cis⁶³⁴) U proteinskom proizvodu za tirozin (Tyr)]. Drugi način izvođenja MEN 2A obitelj izolira MTČ, povezan s Hirschsprungerove bolesti (kongenitalne megacolon), koji se najčešće detektiran pomoću genske mutacije RET, što dovodi do supstitucija Cys na položajima 609, 615 i 620. crijevnog ganglioneuroma, sluznice, neurom, marfonoidnaya izgled i povećanje gustoće živce rožnice MEN 2B povezana očito s originalnim genetski defekt. Poremećaji crijevne pokretljivosti mogu slomiti, što je dovelo do teške periodično zatvor i proljev.

Uzroci i patogeneza sindroma multiplu endokrinu neoplaziju, tipa II (MEN 2)

Patogeneza sindroma 2 MEN istražena u detalje. Povezivanje Analiza puštena da lokaliziraju neispravnih gena s MEN 2A, 2B i MEN izoliran obitelji MTC u pericentromeričke regije kromosoma 10. U nadalje otkriva da neispravni gen blizu ili identične protoonkogen RET. RET protein sadrži jednu transmembransku domenu posjeduje aktivnost tirozin kinaze receptora i dio glija faktora podrijetla neurotrofnog (GDNF). Taj receptor (GDNFR-1) je membranski protein (u kombinaciji s glikozilfosfatidilinozitol) čiji ligandi osim GDNF, neurturina su, persefina i artemin. Najviše Posebnost svojoj strukturi je prisutnost velikog broja Cys ostataka u izvanstaničnoj dijela RET neposredno prije segmentu transmembranski. Smatra se da je normalno ova stranica inhibira tirozin kinaze intracelularne domene RET. RET izvanstanični dio sadrži kadherinopodobny domenu. RET sintetizira u raznim stanicama dobivenim iz neuralnog grebena i čini se da igra važnu ulogu u razvoju. Gen nokaut kod miševa dovodi do izostanka RET intermuskularnih ganglija submukozu tankog crijeva i kolona, ​​kao i raznih poremećaja urinarnog trakta.

RET genske mutacije u bolesnika s MEN 2 dovode do supstitucija Cys ostataka koncentriran u ekstracelularni dio RET-membranskih kodiranih sekvenci, te 11., 10. i eksone. Neke od tih nedostataka su misscnsc mutacije, dok drugi - male delecije ili insercije, ali u svim slučajevima se odnose na jednu ili drugu iznad ostataka CIS-a. Zajedno, ovi nedostaci čine preko 97% svih mutacija gena RET povezane s MEN 2A. U većini slučajeva (84% slučajeva) mijenja cis⁶³⁴ arginin (travanj), fenilalanin (kosu), serija (Ser), glicin (Gly), tirozin (Tyr) i triptofan (Trp). Zamjena cis⁶³⁴ tra na povezane s razvojem hiperparatiroidizam, te na bilo koju drugu od ovih aminokiselina - razvojem feokromocitoma. Na udio cis nadomjesne⁶³⁴ na travanj račun za 64% od svih promjena to kodona. Zanimljivo, umetanje četiri aminokiseline između Cys⁶³⁴ i travanj⁶³⁵ MTC i uzrokuje visoke frekvencije hiperparatireoidizam, ali ne feokromocitoma.

Ironično je da u bolesnika s izoliranom obitelji MTC ima mnoge iste mutacije koje su karakteristične za MEN 2A. Očito, u ovom bolesti ima neki čimbenici ograničavaju opseg RET mutacije samo parafolikularnih stanice štitnjače. Osim zamjene cis⁶³⁴ tra na, izoliran u obitelji MTC i druge mutacije otkriti, specifičnije za bolesti. Zamjena cis⁶³⁴ To ima veliki potencijal za transformiranje stanica nego zamjenu drugih aminokiselina. Doista, 60% izoliranog obitelji MTC RET mutacije utječu na cis i nisu povezani s kasnijim transformacijom štitnjače C-stanica. Međutim, druge kliničke manifestacije (veličina tumora, bilateralni lezije i incidencija metastaze limfnih čvorova) kada mutacija utječe ne utječu na cis isto.
Za razliku od MEN 2A i izolirane obitelji MTC, MEN 2B dok mutacije utječu na cis, nedostaju. Više od 95% PB ljudi naći zamjenski Met⁹¹⁸ treonin (Thr). Neki pacijenti su otkrili i druge nedostatke - zamjena Ala⁸⁸³ Sušilo za kosu na i Ser⁹²² Guma, kao i mono-alelne zamjenjuje osovine⁸⁰⁴ na Met Ser i⁹⁰⁴ do CIS-a. Oko 50% muškaraca 2B razvija zbog mutacije de novo. Iz bilo kojeg razloga, te mutacije se nalaze gotovo isključivo u očinskom alela gena.

U 30-40% slučajeva sporadičnog MTC i oko 10% slučajeva su sporadični pheochromocytoma somatska mutacija, identične žerminal mutacije na MEN PA i izolirani obitelji MTČ, kao i tipični MEN 2B zamjena Met⁹¹⁸. Ove mutacije se gotovo nikad ne naći u sporadičnim hiperparatireoidizam. zamjena Met⁹¹⁸ RET protein povezan s posebno štetnim kliničkim ishodom sporadičnim MTČ.

Blisko povezani lokusa otkrivenih u RET Hirschsprungova bolest, karakteriziran poremećenim razvojem intermuskularnih ganglion hindgut. U težim slučajevima, to dovodi do megacolon (fenotip sličan onom kod miševa s gen knockout RET). Pacijenti iz obitelji s Hirschsprungerove bolesti mnoge mutacije koje krši zgrade unutarstanični i izvanstanične domene ret. Neki od njih (npr delecije) ometati gena. Zajedno s podacima dobivenim u miševa s knockout od RET, sugerira Hirschsprungova bolest je posljedica potpunog gubitka njegova funkcija ( „nul fenotip”). Zanimljivo je da u nekih bolesnika, postoje manifestacije kako je čovjek 2 i Hirschsprungerove bolesti. Pronađeno u takvim slučajevima RET mutacije su odgovorni za zamjenu Cys na travanj na pozicijama 609, 618 ili 620. To ne samo da pridonosi dimerizacije RET i povećanju njegove aktivnosti tirozin kinaze, ali, očito, i krši njegov prijevoz do stanične membrane. Može se pretpostaviti da su nadmoć jedan ili drugi mehanizam u različitim stanicama dovodi do ili aktivacije (kao u ljudi 2) ili potisnuti RET (kao u Hirschsprungova bolest).

Kada MEN 2A povećava aktivnost RET, vjerojatno zbog uklanjanja inhibicijskog učinka cisteina izvanstanične domene koja promiče njegov dimerizaciju RET i autofosforilacija time povećava njegovu aktivnost tirozin kinaze. Kada MEN 2B mijenja očito, supstrat specifičnost tirozin kinaze RET i utvrđuje da tom fenotipa. Osim uobičajenih podloga (podlogama slične epidermalnog faktora rasta), to fosforilira i onih proteina koji su obično fosforilirani SRC porodica citoplazmatski tirozin-kinaze i AB i sudjeluju u signalnih putova koji reguliraju rast stanica. Tako, samo jedna izmjena u specifičnosti supstrata mutirane tirozin kinaze RET s MEN 2B dovoljnom za amplifikaciju mitogenskog stimulusa. Osim toga, kada je RET MEN 2B aktivan nego MAN PA fosforilira Tyr¹⁰⁶², koja služi kao mjesto vezanja (dokingsaytom) mnogim efektorskim proteinima, uključujući Ona i fosfatidilinozitol 3-kinaze. To znači da kada RET MEN 2B snažno aktivira naknadne linkove signalnih puteva u stanici od u PA MAN i osami obitelji MTČ.

Ispitivanje sindroma multiplu endokrinu neoplaziju, tipa II (MEN 2)

Prepoznati specifične mutacije na RET gen MEN 2A, 2B i MEN izolirani obitelji MTC koristiti lančane reakcije polimeraze (PCR). U 95% slučajeva Man 2 su poznati mutacije gena (npr MEN 2A većinu tipično mutacijom dovodi do zamjene Cys⁶³⁴ na travanj). U bolesnika s nedostatkom bilo kakvih poznatih mutacija može se provesti haplotip analiza (s informativnim genetskih markera i drugih pacijenata u obitelji).

Budući da obiteljski MTC često manifestira kao sporadični, a gotovo 6% pacijenata sa sporadičnim MTČ su nositelji mutacije zametnih RET, genetska analiza vjerojatno bi trebao nositi sve pacijente s ovog tumora. Prema dostupnim podacima, 40% takvih nosača mutacija MTC nije klinički manifestirati do 70 godina starosti. Temeljem toga, neki autori su predložili pregled tih pacijenata godišnje troše tireoidektomija i samo na pojavu kliničkih ili biokemijske (uzorak pcntagastrinom) potpisuje MTČ. Izuzetak bi se pacijentima s MEN 2B ili posebno agresivnih oblika MTC izolirane obitelji (koja pokazuje profilaktičko tireoidektomija bez simptoma ili biokemijske dokaza bolesti).

Međutim, većina autora preporučiti tireoidektomija nositi sve nositelja mutacije RET, povezane s muškarcima 2. Ovaj prikaz omogućuje za high ukupno pojavnosti MTČ koji (uključujući kliničkih i pretkliničkih faze bolesti) je blizu 100% osjetljivosti i specifičnosti genetičke analize (pomoću PCR) poteškoće dugoročno praćenje pacijenata i često ponavljaju biokemijskih studija, te mogućnost lažno negativnih i lažno pozitivan test s pcntagastrinom. U korist ovog pristupa je pokazana niza kliničkih podataka, prema kojoj pacijenti s genetski defekt na tkivo štitnjače ukloni, a rezultati ispitivanja sa normalnom pentagstrinom, nađeno C-stanica hiperplaziju i ranim fazama MTČ. Sve to upućuje na primjedbe protiv stečajnog početkom operacije može pouzdano spriječiti razvoj MTČ.

Liječenje sindroma multiplu endokrinu neoplaziju, tipa II (dva MEN)

U nasljedni MTC potrebno tireoidektomija s limfnih čvorova seciranje, jer manje radikalnog pristupa (zbog rasta tumora multicentrično) prema recidiv bolesti. Potpunost rada provjerava određivanjem razine bazalnog i poticati u serumu kalcitonina. Većina liječnici vjeruju da je operacija treba obaviti odmah nakon otkrivanja genetskog poremećaja kod pacijenta. Kada MEN 2B tireoidektomija se obično provodi na 6 mjeseci, a na MEN 2A - do 5 godina starosti. U bolesnika s MEN 2B, koji se aktiviraju u prvoj godini života, to je vrlo često naći mikroskopske žarišta MTČ u uklonjenog tkiva, a ponekad i svoje metastaze. Prije operacije na vratu svih bolesnika treba provjeriti na prisutnost feokromocitoma. Kada metastatskim MTC operacija određuje ne izliječiti pacijenta, već samo smanjenje mase tumorskog tkiva. Lokalizacija žarišta raka utvrditi primjenom MRI ili selektivni venske kateterizacija, uz konačno utvrđivanje kalcitonina u uzorcima krvi. Zračenje i kemoterapija su neučinkoviti, a ti tretmani su posezala biti samo u naprednim fazama bolesti.

Liječenje feokromocitoma Man 2 ne razlikuje od onog bolesnika s sporadičnih tumora. Prije kirurških resekcija tumora za uporabu - (a ponekad -) Tori jedinicu za ublažavanje hipertenzije i normaliziraju intravaskularni volumen. S obzirom na česte neuspjeh obje nadbubrežne žlijezde u takvim slučajevima, neki autori preporučuju pravo obaviti bilateralne adrenalektomiju, Međutim, bilateralni feokromocitomi se nalaze gotovo svi bolnyh- toga, ovi tumori su rijetko maligni. Dakle, većina od navedenih opravdano uklanjanja prvu operaciju samo povećao nadbubrežne slijede pomno pratiti pacijente da ne propustite razvoj tumora u drugom žlijezde. Ovaj pristup eliminira mnoge pacijente iz stalnog adrenalne insuficijencije, uključujući opasnost za život.